摘要

皮肤外用膏剂一般分为乳膏剂、软膏剂和凝胶剂。乳膏是指药物溶解或分散于乳状液型基质中形成的均匀半固体剂型，可分为水包油型和油包水型；软膏剂是指药物与油脂性基质混合制成的均匀的半固体外用制剂；凝胶剂是以高分子化合物和有机溶剂如丙二醇、聚乙二醇为基质配成的外用药物。

无论是何种膏剂，其药物有效成分一般仅仅是涂药量的1%以下， 且有效成分必须溶解在基质中，才能性质稳定，长期保存。使用时，膏剂从管中挤出，经剪切涂覆均匀黏着在皮肤上，药物有效成分从基质中脱离出来，被角质层吸收。因为基质不同，涂抹的质感不同，药物从基质中脱离出来的难易程度也不同，造成皮肤对药物有效成分的吸收率产生明显差异。膏剂的成分、含量、分散状态、液滴大小及分布等都会对最终产品的挤出状态、涂抹质感和吸收效率等产生影响。我们有必要对其流变性质进行表征，为产品的质量控制、配方研发、混合工艺等提供流变学上的指导。

旋转流变仪可以对皮肤外用膏剂进行流动曲线、屈服应力、线性粘弹性、触变性、蠕变试验等进行测试。测试符合《皮肤外用化学仿制药研究技术指导原则（试行）》中规定的流变测试要求，从而为配方研发人员、工艺开发人员提供产品流变性质上的参考。

实验过程

1、流动曲线

皮肤外用膏剂一般是剪切变稀形塑性流体。利用旋转流变仪可以得到样品剪切速率由低到高的流动曲线，来模拟膏剂从管内挤出至涂抹的使用情况，在低、高剪切速率下的粘度值，反映了样品从高粘稠状态，经剪切涂覆为低粘度状态的过程。如图一和表一，对比5种膏剂的粘度可知，凝胶的粘度最小，不同工艺的乳膏1小于乳膏2的粘度值，而软膏1仅在低剪切下小于软膏2的粘度值。不同工艺可能会对药物的分散状态，基质的液滴尺寸等造成差异，从而影响其粘度。

图一：5种膏剂的粘度曲线

表一：5种膏剂的低、高剪切速率下的粘度

2、屈服应力

皮肤外用膏剂一般需要一定的力才能从外管中挤出，这是因为样品具有屈服应力。屈服应力指样品流动需要的最小的剪切力。屈服应力的存在，确保了样品能够维持一定的外观形状，不易从外管中自然流出。屈服应力不仅影响挤出的手感，甚至影响药物有效成分从基质中析出的难易程度。

屈服应力可通过应力-应变曲线测得，曲线的斜率突变点代表样品流动的开始。HAAKE Rheowin软件可自动计算得到屈服值。屈服值越大，挤出所需的力越大。如图二和表二，虽然乳膏的粘度一般小于软膏，但乳膏的屈服力明显高于软膏。这是因为软膏结构较弱，易受剪切破坏而流动。

图二：5种膏剂的屈服应力曲线

表二：5种膏剂的屈服应力值

3、线性粘弹性

皮肤外用膏剂除了粘性流动之外，在一定条件下还会表现为弹性变形特性，即存在着粘弹性。利用流变仪的动态振荡模式，可以得到不同频率下样品的线性粘弹性模量。如图三、四，可以发现乳膏的差异主要表现在弹性模量上，乳膏2的弹性模量明显大于乳膏1，这也间接造成了乳膏2的粘度大于乳膏1。一般来说，药物有效成分的含量、分散状态、液滴尺寸的大小与分布会对样品的弹性模量造成直接影响。了解不同工艺或配方对产品粘弹性模量的影响差异，就能为产品质控或配方研发提供方向。

图三：5种膏剂的弹性模量

图四：5种膏剂的粘性模量

4、触变性

材料的触变性指受到剪切时粘度变小，停止剪切时粘度又增加或受到剪切时粘度变大，停止剪切时粘度又变小的一“触"即“变"的性质。皮肤外用膏剂的触变性表现为，涂抹前膏剂呈现高粘稠半固体状态，一般能够维持一定的形状；涂抹剪切后粘度降低，在皮肤上流平；涂抹结束后粘度又恢复，从而粘附在皮肤上不至于从皮肤上滴落。

恢复的时间有最合适的区间，时间过快膏剂没法充分流平，太慢膏剂容易从皮肤上滴落。利用旋转流变仪的三段振荡模式，我们可以模拟这个触变过程。如图五，第一、三段记录样品涂抹前和涂抹后粘度随时间的变化，第二段施加大应力（或形变），模拟样品的涂抹过程。HAAE Rheowin软件可自动计算第三段（涂抹后）粘度恢复的情况（表三）。

图五：5种膏剂的三段结构恢复

表三：5种膏剂在一定时间后粘度恢复比例

5、蠕变试验

通过旋转流变仪对于膏剂的测试，可以获得蠕变曲线，如图六。蠕变曲线可以反馈样品形变的难易，涂抹均匀性等，通过曲线可以准确获得蠕变柔量J、弹性应变、可恢复应变、不可恢复应变等流变学参数，其中柔量为模量的倒数，柔量越小，模量越大，样品越不易发生形变等。为研究膏剂的粘弹性特征提供了丰富的依据。

图六：某种膏剂的蠕变试验

综上

旋转流变仪可对皮肤外用膏剂的流变特性进行系统的研究。不仅为产品的质控保驾护航，还为产品的配方优化与工艺改进提供方向。

原文参考于赛默飞的应用文章